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de Bourgogne

A la découverte des quadruplexes d’ADN

Exemple de structures de quadruplexes d’ADN Exemple de structures de quadruplexes d’ADN

64 ans après la découverte de la structure d’ADN, la génétique est loin d’avoir révélé tous ses secrets. A l’ICMUB, David Monchaud travaille depuis 2009 sur les quadruplexes d’ADN, une structure à 4 brins encore mystérieuse mais renfermant un immense potentiel.

Si vous pensez qu’une molécule d’ADN n’existe que sous la forme d’une double-hélice, il faut vous mettre à jour ! On sait aujourd’hui que le dogme posé en 1953 par Watson et Crick, selon lequel l’ADN est un duplexe, n’est pas toujours vrai. « Environ 716 000 séquences peuvent se structurer en quadruple-hélice (ou quadruplexe) dans chaque cellule, quelle qu’elle soit » explique David Monchaud. L’existence de ces quadruplexes est envisagée depuis 1988 mais c’est en 2015 que leur présence a été mise en évidence dans des cellules humaines vivantes pour la première fois. 

Le phénomène est très furtif, ce qui le rend difficilement observable. Sa formation n’est possible que lorsque les deux brins du duplexe d’ADN se séparent, soit à deux moments de la vie cellulaire : quand la cellule se divise ("réplication") et lors de la transcription de l’ADN en ARN. Pour démontrer son existence, les équipes de recherche ont utilisé des molécules ayant la capacité de devenir fluorescentes en présence d’un quadruplexe. « Ce sont des lampes-torches moléculaires, en quelque sorte » précise le chercheur.

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Une nouvelle piste dans le traitement des cancers

Une anomalie néfaste ? Pas forcément. « Cette structuration en quadruplexe crée un nœud qui empêche le gène d’être transcrit en ARN puis traduit en protéine, poursuit David Monchaud. Elle agit donc comme un interrupteur qui peut éteindre le gène ». C’est là que réside tout son potentiel. En effet, si un gène est anormalement surexprimé dans un contexte pathologique et que cette surexpression est responsable de la maladie, comme dans les cancers, utiliser ce levier pour contrôler voire éteindre ce gène offre de nouvelles opportunités thérapeutiques.

On estime aujourd’hui que le génome humain comprend environ 25 000 gènes différents ; à chacun de ces gènes correspond un ou plusieurs quadruplexes. De façon intéressante, chaque quadruplexe à une structure qui lui est propre et pourrait donc être reconnue par une molécule spécifique. « C’est de la science-fiction à l’heure actuelle, mais imaginons qu’on crée un panel de 716 000 molécules capables de reconnaître un quadruplexe unique de façon à prendre le contrôle du gène qui lui est associé. On pourrait, par exemple, intervenir sur les dysfonctionnements de protéines à l’origine de cancers en désactivant celles-ci temporairement ! » s’enthousiasme le chercheur.
Un scénario idéal qui demandera cependant de nombreuses années de recherche. « Nous n’en sommes qu’au tout début. Actuellement, nous menons des expérimentations sur une dizaine de types de quadruplexes, ce qui demande déjà beaucoup de travail. Mais développer cet immense trousseau de clés est l’un des objectifs que nous poursuivons » conclut David Monchaud. 

Lire aussi :

> Fiche de David Monchaud sur le site de l'ICMUB
Quadruplexes d'ADN : les nouvelles stars de la génétique sur le Journal du CNRS