université
de Bourgogne

ERC STARFISH DNA (Stalling the Replication Fork via the Impedimental Stabilization of Higher-order DNAs)

Responsable scientifique : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.
Programme H2020 / ERC
Institution d'accueil : ICMUB CNRS UMR6302
MSCA-IF-EF-ST
Grant n° 750368
Montant : 185 000€
Durée : 2 ans (date de lancement : 01/10/2017)

Résumé 

La réplication de l'ADN est un processus cellulaire par lequel un double brin (duplexe) d'ADN se divise et se réplique pour conduire à deux duplexes d'ADN identiques au duplexe initial. La réplication assure ainsi le transfert de l'information génétique de cellules en cellules. Il s'agit d'un mécanisme cellulaire vital, donc finement contrôlé, mais aussi sophistiqué et complexe, donc sujet à erreurs que la cellule se doit de corriger en permanence. Ainsi, la cellule a su faire évoluer des mécanismes de surveillance et de réparation précis et efficaces, qui répondent à l'appellation générique de mécanismes de réponse aux dommages à l'ADN.

Alors que les dommages à l'ADN ont longtemps été étudiés pour des agressions dites exogènes (i.e., irradiations, agents environnementaux génotoxiques), une attention récente est portée sur les erreurs dites endogènes, notamment celles qui peuvent survenir lors de la réplication. Ces erreurs conduisent à une pause voire un arrêt complet de la progression de la fourche de réplication, qui entraine une cascade d'évènements cellulaires (exposition d'ADN simple brin, phosphorylation d'histone, etc.) qui répondent à l'appellation générique de stress réplicatif.

Les cellules cancéreuses sont plus sujettes et sensibles au stress réplicatif que les cellules saines, via un mécanisme qui reste toutefois encore à définir avec précision. Dans ce contexte, le projet STARFISH DNA s'intéresse à une nouvelle stratégie anticancéreuse qui tend à accroitre le stress réplicatif par la stabilisation de structures alternatives d'ADN qui peuvent se former en amont de la fourche de réplication lors de la progression du complexe multiprotéique (réplisome) le long du duplexe d'ADN. Cette progression entraine en effet une surhélicité du duplexe qui conduit à la formation de structures alternatives d'ADN pour relâcher la tension hélicoïdale accumulée. Ainsi, la stabilisation des structures alternatives par des petites molécules (ligands) va entraver la progression de la fourche par la stabilisation des obstacles rencontrés et donc générer du stress réplicatif, c'est-à-dire créer des dommages à l'ADN pour in fine entraver la prolifération de cellules cancéreuses. Nos efforts se porteront plus particulièrement sur les jonctions d'ADN à trois voies et les ligands qui y sont spécifiques.

Abstract

Cancer is a generic term for a group of diseases characterized by the uncontrolled growth and spread of abnormal cells. Most of the powerful anticancer drugs currently under clinical use trigger irreversible DNA damages and thus, promote replicative stress. As an alternative of irreversible DNA strand breaks, the non-covalent stabilization of unusual, non-B DNA structures has emerged as a promising way to create DNA damages. One of such non B-DNA structures is a three-way DNA junction that might fold ahead of the replication fork. The stabilization of three-way junctions by small molecules opens a highly promising way to induce replicative stress and successive cell death of malignant cells. The main goal of the project STARFISH DNA is then to identify a new series of compounds capable of creating DNA damages through three-way junction stabilization, and thus act as a potential anticancer agents.